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　　2012年3月26日，古装清宫斗争剧《后宫甄嬛传》首轮上星，毛晓彤在剧中饰演文静贤淑的瑛贵人;6月24日，由古龙小说改编的古装武侠剧《天涯明月刀》首播，毛晓彤在剧中饰演活泼开朗的南宫翎，该剧播出后接连取得同时段收视冠军的成绩，而毛晓彤凭借在剧中饰演活泼开朗的南宫翎获得业内人士的肯定，并入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖

　　2014年4月，毛晓彤参演青春爱情微电影《这一刻，爱吧》;5月19日，年代传奇剧《刀客家族的女人》开播，毛晓彤在剧中颠覆以往形象，饰演勇于反抗封建、反抗时代的新女性明月 ;7月21日，在都市时尚爱情喜剧《爱情回来了》中，毛晓彤饰演傲娇小公主包念念;11月，毛晓彤参加明星密室逃脱游戏真人秀节目《星星的密室》，并进入决赛获得亚军;12月3日，古装武侠剧《神雕侠侣》首播，毛晓彤饰演刁蛮俏美的郭芙。

　　2015年8月28日，励志爱情影片《我是奋青》上映，毛晓彤在片中饰演90后小奋青苏昰;9月，毛晓彤领衔主演古装宫廷传奇剧《大汉情缘之云中歌》上星播出，她在剧中饰演皇后上官小妹一角，而该剧的最终网络总播放量则突破了80亿次;11月，青春偶像喜剧《乌鸦嘴妙女郎》首播，毛晓彤饰演“乌鸦嘴女郎”贝丽丽;12月24日，在芒果TV自制网络剧《金牌红娘2》中，毛晓彤饰演金玲珑。

　　2016年2月，毛晓彤首次参与央视元宵晚会并担任开场秀表演嘉宾，与颜丹晨演唱歌曲《采茶扑蝶》;8月22日，都市爱情偶像剧《微微一笑很倾城》首播，毛晓彤在剧中饰演热情爽朗的赵二喜，该剧在播出后网络播放量则突破了100亿次，并引发了颇高的网络热议度和媒体关注度，而毛晓彤个人在剧中的表现也获得了广泛好评;11月11日，古装戏《锦绣未央》首播，毛晓彤首次挑战反派角色，饰演内心隐忍腹黑且工于心计的李常茹;同年，毛晓彤还主演古装剧《大漠骠骑—霍去病》，并在剧中饰演擅长武术的女将军蓁娥;12月20日，在《醉+拍档》中，毛晓彤饰演干练女交警。

　　2017年1月1日，毛晓彤获得国剧盛典荧幕魅力演员奖;随后，都市商战爱情剧《不得不爱》在爱奇艺首播，毛晓彤在剧中饰演金领丽人姚瑶 ;2月10日，青春派系列第三部曲《谁的青春不叛逆》开机拍摄，毛晓彤饰演都市知性白骨精唐诗;6月10日，由毛晓彤领衔主演的古装剧《画江湖之不良人》在北京昌平开机拍摄，其在剧中饰演清丽脱俗、独有傲然骨气的侍女姬如雪;9月11日，毛晓彤主演的都市青春励志偶像剧《美味奇缘》首播，她在剧中饰演了性格开朗、坚持梦想不畏前行的美食节目编导宋佳茗，同时演唱剧中插曲《遥远的诺言》。

　　2018年1月8日，浪漫爱情科幻喜剧《我的机器人男友》在深圳开机，毛晓彤饰演敢爱敢为的活泼小记者蒋梦言;4月6日，毛晓彤参加文化音乐节目《经典咏流传》第九期，古装扮相的她演唱《迢迢牵牛星》;5月，参与录制海天味极鲜《跨界歌王第三季》;7月，毛晓彤加盟东方卫视综艺《新舞林大会》;8月，毛晓彤主演由罗贯中、冯梦龙原著《三遂平妖传》改编的电视剧《平妖传》并在剧中饰演胡永儿。

　　2019年1月16日，由南派三叔原著改编的电视剧《盗墓笔记重启之极海听雷》正式官宣，毛晓彤饰演性格飒爽身手不凡的白昊天;5月20日，毛晓彤参与录制的沉浸式婚恋观察类真人秀《亲爱的，结婚吧!》在腾讯视频播出;7月21日，由毛晓彤主演的都市情感剧《三十而已》开机拍摄，毛晓彤在剧中饰演钟晓芹。